El astuto ladrón Nathan Drake (Tom Holland) es reclutado por el veterano cazatesoros Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar una gran fortuna amasada por Fernando de Magallanes hace 500 años y perdida por la Casa de Moncada. Lo que en un principio era para ambos un plan de robo, se convierte en una carrera de infarto alrededor del mundo para conseguir el botín antes de que lo haga el despiadado Santiago Moncada (Antonio Banderas), quien afirma que él y su familia son los auténticos herederos. Si Nate y Sully consiguen descifrar las pistas y resolver uno de los misterios más antiguos del mundo, estarán en posición de encontrar el tesoro valorado en cinco mil millones de dólares y tal vez incluso el hermano de Nate desaparecido por largo tiempo…pero solo lo conseguirán si aprender a trabajar juntos.